Inhibiteurs SGLT2 (Forxiga, Jardiance) : diabète, cœur et rein

Les inhibiteurs du SGLT2, que l’on désigne aussi sous le nom de gliflozines, forment aujourd’hui l’une des classes de médicaments les plus discutées de la médecine cardio-métabolique. La dapagliflozine (Forxiga), l’empagliflozine (Jardiance), la canagliflozine (Invokana) et l’ertugliflozine (Steglatro) ont d’abord été développées comme antidiabétiques oraux, avec un objectif modeste : faire baisser la glycémie en forçant le rein à éliminer du glucose dans les urines. En une dizaine d’années, les essais cliniques ont considérablement déplacé la question. Ces molécules réduisent les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et ralentissent la dégradation de la fonction rénale, y compris chez des patients qui ne sont pas diabétiques. Ce qui suit reprend ce que l’on sait de leur mécanisme, de leurs indications, de leur efficacité et de leurs risques, en distinguant ce qui est solidement établi de ce qui reste discuté.

Ce que fait le SGLT2 dans le rein, et ce qui se passe quand on le bloque

Le transporteur SGLT2 (Sodium-Glucose co-Transporter 2) est une protéine située dans la paroi du tubule proximal, la première portion du tube rénal qui fait suite au glomérule. Chaque jour, le glomérule filtre environ 180 grammes de glucose vers l’urine primitive, et c’est ce transporteur qui en récupère la quasi-totalité, autour de 90 %, pour la renvoyer dans le sang. Chez une personne en bonne santé, le mécanisme est si efficace que les urines ne contiennent pratiquement pas de sucre. Le SGLT2 n’est donc pas un acteur secondaire de la régulation glycémique : il constitue la voie par laquelle l’organisme empêche toute perte de glucose, indépendamment de l’insuline et de la sensibilité des tissus à cette hormone.

Bloquer ce transporteur revient à ouvrir une fuite contrôlée. Le glucose filtré n’est plus réabsorbé et se retrouve dans les urines, à raison de 60 à 80 grammes par jour sous traitement. La glycémie baisse par ce simple fait, sans que le pancréas ou l’insuline aient à intervenir, ce qui explique une propriété centrale de la classe : utilisés seuls, les inhibiteurs du SGLT2 ne provoquent pas d’hypoglycémie, puisque l’effet s’atténue de lui-même quand la glycémie diminue. La perte de glucose représente aussi une perte calorique, de l’ordre de 240 à 320 kcal par jour, qui se traduit par un amaigrissement modéré mais durable, généralement de 2 à 4 kg. Enfin, le glucose qui reste dans le tubule entraîne de l’eau et du sodium avec lui : cette diurèse osmotique et natriurétique abaisse légèrement la pression artérielle et le volume sanguin circulant.

Les effets cardiaques et rénaux, eux, ne se résument pas à ces mécanismes simples et leur explication reste en partie hypothétique. Plusieurs pistes sont avancées par les travaux expérimentaux : la correction de l’hyperfiltration glomérulaire, qui soulage un rein soumis à une pression de filtration excessive ; une cétogenèse modérée, qui fournirait au muscle cardiaque un substrat énergétique plus économe ; une réduction du stress oxydatif et de l’inflammation. Aucune de ces hypothèses n’explique à elle seule l’ampleur du bénéfice observé dans les essais, et il est probable que plusieurs mécanismes s’additionnent. Ce point mérite d’être gardé à l’esprit : la protection cardio-rénale est un fait clinique bien documenté, mais sa mécanique intime n’est pas encore entièrement comprise.

Les molécules disponibles et leur place respective

Quatre gliflozines sont commercialisées en Europe. La dapagliflozine (Forxiga) se prend à la dose de 10 mg une fois par jour et reste la plus prescrite sur le continent. L’empagliflozine (Jardiance) s’utilise à 10 ou 25 mg par jour et bénéficie du programme d’essais le plus étoffé en cardiologie. La canagliflozine (Invokana), dosée à 100 ou 300 mg, et l’ertugliflozine (Steglatro), à 5 ou 15 mg, complètent la classe avec des données moins abondantes en dehors du diabète. Il existe également des associations fixes avec la metformine, comme Xigduo (dapagliflozine) ou Synjardy (empagliflozine), destinées à simplifier les traitements chez les patients diabétiques déjà sous biguanide. Les différences entre molécules tiennent surtout à l’étendue des indications validées par les essais plutôt qu’à des écarts pharmacologiques majeurs, même si certains signaux de sécurité, abordés plus loin, ont concerné spécifiquement la canagliflozine.

Des indications qui ont largement dépassé le diabète

Dans le diabète de type 2

Dans le diabète de type 2, les recommandations actuelles placent les inhibiteurs du SGLT2 en deuxième ligne, après la metformine, lorsque l’hémoglobine glyquée reste insuffisamment contrôlée. La situation change dès lors qu’il existe une comorbidité cardiovasculaire ou rénale. Chez un patient diabétique qui présente une insuffisance cardiaque connue, une néphropathie diabétique avec protéinurie ou débit de filtration glomérulaire abaissé, une maladie athéromateuse établie ou une accumulation de facteurs de risque cardiovasculaires, la classe est recommandée d’emblée en association à la metformine, indépendamment du niveau de glycémie. Autrement dit, la prescription n’est plus guidée seulement par le chiffre d’HbA1c mais par le profil de risque global. Les gliflozines peuvent par ailleurs être combinées à la plupart des autres antidiabétiques, agonistes du GLP-1 et insuline compris, ce qui les rend compatibles avec la majorité des schémas thérapeutiques existants.

Dans l’insuffisance cardiaque

L’insuffisance cardiaque est devenue en quelques années l’indication la plus marquante de la classe, et elle concerne les patients avec ou sans diabète. L’essai DAPA-HF avec la dapagliflozine et l’essai EMPEROR-Reduced avec l’empagliflozine ont d’abord montré, chez des patients dont la fraction d’éjection était réduite, une diminution des hospitalisations pour décompensation et de la mortalité cardiovasculaire. L’essai EMPEROR-Preserved a ensuite étendu ce résultat à l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, une forme de la maladie pour laquelle presque aucun traitement n’avait jusque-là démontré de bénéfice sur les événements cliniques. Dans ces indications, les gliflozines ne remplacent pas les traitements de fond mais s’y ajoutent, aux côtés des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, des sartans ou du sacubitril-valsartan, des bêtabloquants et des antagonistes de l’aldostérone.

Dans la maladie rénale chronique

La troisième indication concerne la maladie rénale chronique, là encore avec ou sans diabète. Les essais DAPA-CKD avec la dapagliflozine et EMPA-KIDNEY avec l’empagliflozine ont établi un ralentissement de la baisse du débit de filtration glomérulaire, une réduction de la protéinurie et une diminution de la progression vers l’insuffisance rénale terminale. L’essai CREDENCE, mené plus tôt avec la canagliflozine chez des patients diabétiques atteints de néphropathie, avait ouvert la voie en montrant des résultats du même ordre. Ce bénéfice rénal est l’un des rares acquis thérapeutiques de ces dernières décennies dans un domaine où, depuis les bloqueurs du système rénine-angiotensine, peu de traitements avaient fait la preuve d’un effet protecteur direct.

Ce que les essais mesurent réellement

Sur le plan glycémique, l’effet des gliflozines est réel mais modéré. La baisse d’hémoglobine glyquée se situe entre 0,5 et 1 point, ce qui les place en retrait par rapport à la metformine, aux sulfamides ou aux agonistes du GLP-1. Cet effet dépend de la glycémie de départ, puisqu’une glycémie plus élevée entraîne une charge filtrée plus importante et donc une glycosurie plus abondante ; il diminue en revanche lorsque la fonction rénale se dégrade, le mécanisme reposant entièrement sur la filtration glomérulaire. Cette dépendance explique pourquoi, chez un patient dont le débit de filtration est très abaissé, la molécule perd une partie de son intérêt antidiabétique tout en conservant, paradoxalement, son intérêt néphroprotecteur.

Les effets extra-glycémiques sont ceux qui ont fait la réputation de la classe. La perte de poids de 2 à 4 kg en moyenne se maintient dans le temps, contrairement à ce que l’on observe avec de nombreuses interventions. La pression artérielle systolique baisse de 3 à 5 mmHg, l’uricémie diminue, et la protéinurie recule de 30 à 40 %. Sur les événements cliniques, les grands essais rapportent une réduction de 30 à 40 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et une diminution de 10 à 15 % de la mortalité cardiovasculaire chez les patients à risque. Ces chiffres sont des réductions relatives : le bénéfice absolu pour un patient donné dépend de son risque de départ, et il est d’autant plus important que ce risque est élevé. C’est précisément ce qui justifie que les recommandations ciblent en priorité les patients cardiaques et rénaux plutôt que l’ensemble des diabétiques.

Effets indésirables : les fréquents et les graves

Les effets indésirables les plus courants découlent directement de la glycosurie. Un milieu urinaire riche en sucre favorise les infections génitales, essentiellement des candidoses, qui touchent environ 10 % des femmes et 5 % des hommes traités. Elles se traitent le plus souvent par un antifongique local sans qu’il soit nécessaire d’interrompre le médicament. Les cystites sont plus rares que les mycoses mais surviennent surtout chez la femme. La diurèse osmotique explique la polyurie, la nycturie, la sensation de soif et une déshydratation modérée, ainsi qu’une hypotension orthostatique qui se manifeste surtout à l’initiation du traitement ou chez les personnes déjà sous diurétiques.

Les effets graves sont rares mais exigent d’être connus, précisément parce qu’ils peuvent être trompeurs. L’acidocétose diabétique dite euglycémique en est le premier exemple : elle survient avec une glycémie modérément élevée, parfois presque normale, ce qui retarde le diagnostic lorsqu’on ne pense qu’à la forme classique. Elle est favorisée par le jeûne prolongé, les régimes cétogènes stricts, la chirurgie, une infection sévère, l’arrêt brutal de l’insuline ou une alcoolisation aiguë. Les signes d’alerte sont des douleurs abdominales, des nausées et vomissements, une gêne respiratoire et une altération de l’état général ; ils imposent l’arrêt immédiat du traitement et une prise en charge hospitalière. Une insuffisance rénale aiguë peut également survenir chez le sujet âgé, déshydraté ou fébrile.

Deux signaux plus spécifiques ont marqué l’histoire de la classe. L’essai CANVAS avait rapporté avec la canagliflozine une augmentation des amputations des membres inférieurs, ainsi qu’un excès de fractures ; ni l’un ni l’autre n’ont été confirmés de façon univoque dans les essais ultérieurs ou avec les autres molécules, mais la prudence reste de mise chez les patients à risque d’artériopathie. La gangrène de Fournier, fasciite nécrosante du périnée, est exceptionnelle mais gravissime : une douleur périnéale intense accompagnée d’un œdème et de fièvre constitue une urgence chirurgicale. Des réactions cutanées, éruptions ou très rares angio-œdèmes, complètent le tableau.

Précautions d’emploi et éducation du patient

La sécurité d’emploi des gliflozines repose en grande partie sur l’information donnée au patient, ce qui distingue cette classe de bien des antidiabétiques. Une hygiène génitale rigoureuse et une hydratation suffisante préviennent une bonne part des infections et des épisodes d’hypotension. Le patient doit savoir signaler tout signe d’infection urinaire ou génitale, toute douleur périnéale, et surtout l’association de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales ou d’un essoufflement inexpliqué, qui doit faire évoquer une acidocétose euglycémique. Il doit également connaître les situations qui justifient une interruption temporaire du traitement : un jeûne prolongé, une intervention chirurgicale programmée, une maladie aiguë sévère, une déshydratation, une gastro-entérite ou un épisode fébrile. Les régimes très pauvres en glucides sont à éviter ou à discuter avec le prescripteur, et la consommation d’alcool doit rester limitée. Un suivi régulier de la fonction rénale et de l’état d’hydratation complète ces mesures.

Les associations médicamenteuses appellent quelques ajustements. Avec les diurétiques, le risque de déshydratation s’additionne et les doses doivent être adaptées. Avec l’insuline ou les sulfamides hypoglycémiants, le risque d’hypoglycémie réapparaît, non du fait de la gliflozine elle-même mais parce que la baisse de glycémie qu’elle induit s’ajoute à celle des autres traitements. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens exposent à une insuffisance rénale et demandent de la prudence. À l’inverse, l’association aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou aux sartans est bénéfique sur le plan rénal, sous réserve d’une surveillance de la kaliémie et de la créatinine.

Contre-indications et situations particulières

Le diabète de type 1 reste en dehors des indications validées, sauf usage très encadré sous avis endocrinologique, en raison du risque d’acidocétose. L’insuffisance rénale sévère, en dessous d’un débit de filtration de 25 à 30 mL/min selon la molécule, limite l’efficacité glycémique ; les recommandations récentes autorisent toutefois la poursuite ou l’initiation à des débits plus bas lorsque l’objectif est la néphroprotection. La grossesse, l’allaitement, l’enfant de moins de 10 ans, une hypersensibilité connue, une acidocétose en cours et une déshydratation sévère non corrigée constituent les autres contre-indications.

Chez la personne âgée, le bénéfice est réel mais la déshydratation et le risque de chute imposent de la prudence, au point d’éviter le traitement chez les patients très fragiles. En cas d’insuffisance rénale, la posologie s’adapte, l’empagliflozine et la dapagliflozine étant autorisées à des débits plus bas dans l’indication rénale. Avant une chirurgie programmée, le traitement est interrompu trois jours avant l’intervention et repris seulement après la reprise d’une alimentation normale, pour écarter le risque d’acidocétose périopératoire. Le sportif ne présente pas de contre-indication, mais doit surveiller son hydratation lors d’efforts prolongés, en particulier par temps chaud.

Surveillance et place parmi les autres antidiabétiques

La surveillance associe le dosage de l’hémoglobine glyquée tous les trois à six mois, un contrôle de la créatinine et du débit de filtration à un mois puis tous les trois à six mois, la mesure de la kaliémie et de la natrémie, le suivi du poids et de la pression artérielle, et une attention clinique à l’hydratation et à la survenue d’infections urogénitales. Ce protocole est plus léger que celui de l’insuline mais plus exigeant que celui de la metformine, ce qui reflète le profil de la classe : peu d’hypoglycémies, mais un risque métabolique et infectieux qui demande une vigilance spécifique.

Comparés aux autres classes, les inhibiteurs du SGLT2 occupent une position singulière. Leur effet sur l’hémoglobine glyquée, de 0,5 à 1 point, est inférieur à celui de la metformine ou des sulfamides, qui atteignent 1 à 1,5 point, et nettement inférieur à celui des agonistes du GLP-1, qui peuvent dépasser 2 points, ou de l’insuline, dont l’effet n’a pas de plafond. En revanche, ils ne provoquent pas d’hypoglycémie, contrairement aux sulfamides et à l’insuline, et ils font perdre du poids là où ces deux dernières classes en font prendre. Les agonistes du GLP-1 les surpassent sur l’amaigrissement, avec 5 à 15 kg de perte, et partagent une protection cardiovasculaire, mais la néphroprotection démontrée dans l’insuffisance rénale et le bénéfice dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée restent propres aux gliflozines. Les inhibiteurs de la DPP-4, avec 0,5 à 0,8 point de baisse d’HbA1c et aucun effet extra-glycémique établi, apparaissent en retrait sur tous les plans.

Ce qui reste ouvert

La recherche se poursuit dans plusieurs directions. L’extension au diabète de type 1 fait l’objet d’études, freinées par le risque d’acidocétose. D’autres indications sont explorées, notamment l’hépatopathie stéatosique métabolique et le syndrome coronaire aigu, où le rationnel mécanistique existe mais où les preuves cliniques manquent encore. De nouvelles molécules au profil pharmacologique modifié et des associations avec d’autres classes cardio-métaboliques sont en développement. Aucun de ces axes n’a pour l’instant produit de données suffisantes pour modifier la pratique.

Plusieurs idées reçues circulent au sujet de ces traitements. L’élimination de sucre dans les urines n’est pas dangereuse en soi ; il s’agit d’un effet contrôlé, étudié depuis plus d’une décennie. Les gliflozines ne sont plus des traitements d’exception mais des médicaments de plus en plus courants, aux indications élargies. Elles ne s’arrêtent pas librement, un arrêt devant se discuter avec le médecin en raison d’un possible effet rebond. Elles ne remplacent pas les autres classes, auxquelles elles sont le plus souvent associées. Enfin, l’absence d’hypoglycémie ne signifie pas absence de risque : la déshydratation et l’acidocétose euglycémique demeurent des complications à connaître.

Quand consulter

Certaines situations imposent de consulter sans attendre. Des signes d’infection urogénitale, démangeaisons, brûlures ou écoulements, relèvent d’une consultation rapide. L’association de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales ou d’un essoufflement inexpliqué doit faire suspecter une acidocétose euglycémique et constitue une urgence, de même qu’une douleur périnéale intense avec fièvre, qui fait craindre une gangrène de Fournier. Un malaise, des vertiges ou une tension basse évoquent une déshydratation. Toute chirurgie programmée, toute gastro-entérite et tout épisode fébrile justifient de prendre l’avis du prescripteur sur une interruption temporaire.

Conclusion

Les inhibiteurs du SGLT2 représentent l’une des avancées thérapeutiques cardio-métaboliques majeures de la dernière décennie. Leur bénéfice ne se limite plus au contrôle glycémique du diabète de type 2 : la protection cardiovasculaire dans l’insuffisance cardiaque, à fraction d’éjection réduite ou préservée, et la néphroprotection, avec ou sans diabète, en font un pilier de la prise en charge cardio-rénale globale. Leur prescription doit néanmoins s’accompagner d’une éducation rigoureuse du patient sur l’hygiène, l’hydratation et les signes d’alerte de l’acidocétose euglycémique, ainsi que de règles strictes d’interruption temporaire dans les situations à risque. La question qui reste posée est celle des mécanismes exacts de la protection cardio-rénale, dont la compréhension déterminera si le bénéfice peut être étendu à d’autres populations que celles étudiées jusqu’ici.

Cet article a une visée d’information générale et ne constitue pas un avis médical. Toute décision concernant un traitement doit être prise avec un médecin ou un pharmacien.

Sources scientifiques

1. Zinman B, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes (EMPA-REG OUTCOME). NEJM, 2015.
2. Perkovic V, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy (CREDENCE). NEJM, 2019.
3. McMurray JJV, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (DAPA-HF). NEJM, 2019.
4. ADA Standards of Care 2024. Standards of Care in Diabetes. Diabetes Care, 2024.
5. HAS. Prise en charge du diabète de type 2 — Actualisation. Haute Autorité de Santé.
6. ANSM. Inhibiteurs SGLT2 — Bon usage.

Pour aller plus loin

La metformine reste le traitement de première ligne auquel les gliflozines sont le plus souvent associées, et l’hémoglobine glyquée demeure l’objectif principal du suivi. La synergie néphroprotectrice avec les IEC et sartans et les précautions à prendre avec les diurétiques sont détaillées dans les articles correspondants. Le tirzépatide illustre l’autre grande classe cardio-métabolique apparue ces dernières années, et la cystite aiguë fait partie des effets indésirables à reconnaître.

Parmi les publications récentes du site, Rybelsus (sémaglutide oral) : le premier GLP-1 en comprimés et Insuline : rôle, insulinorésistance et santé métabolique prolongent ce sujet.