Prucalopride (Resolor) : prokinétique pour la constipation chronique

Le prucalopride (Resolor) est un médicament prokinétique intestinal, agoniste hautement sélectif des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4. Il est indiqué dans le traitement symptomatique de la constipation chronique idiopathique de l’adulte, lorsque les laxatifs habituels ne procurent pas un soulagement suffisant. Introduit en Europe en 2009, il représente une avancée majeure dans une classe thérapeutique jusqu’alors marquée par des retraits pour effets cardiaques, ceux du cisapride et du tégasérod. Son profil cardiovasculaire favorable le distingue de ces prédécesseurs. Il ne s’agit pas d’un laxatif au sens habituel, mais d’un médicament qui agit sur la motricité du côlon.

La constipation chronique touche 10 à 20 % de la population adulte, avec une prépondérance féminine et une augmentation avec l’âge. Elle a un impact important sur la qualité de vie et expose à des complications : hémorroïdes, fissures anales, incontinence par regorgement et mégacôlon. La prise en charge repose d’abord sur des mesures hygiéno-diététiques et des laxatifs. Entre 30 et 40 % des patients restent pourtant insuffisamment soulagés, et c’est dans ce contexte qu’intervient le prucalopride. Les sections qui suivent détaillent son mécanisme, ses indications, sa posologie, son efficacité, ses effets secondaires et ses précautions d’emploi.

Mécanisme d’action : la sérotonine et les récepteurs 5-HT4

La sérotonine (5-HT) joue un rôle majeur dans la motricité intestinale. Elle est massivement présente dans l’intestin : 85 % de la sérotonine corporelle y est localisée, produite par les cellules entérochromaffines. Elle active les récepteurs 5-HT4 des neurones entériques. Cette activation provoque une libération d’acétylcholine. Il en résulte une augmentation de la motricité propulsive du côlon.

Le prucalopride est un agoniste sélectif de haute affinité pour ces récepteurs 5-HT4. Il stimule les contractions coliques propulsives, en particulier au niveau du côlon proximal, ce qui accélère le transit et facilite la défécation. Contrairement au cisapride et au tégasérod, il n’a pratiquement pas d’affinité pour les autres récepteurs sérotoninergiques, 5-HT1, 5-HT2 et 5-HT3. Il n’en a pas davantage pour les canaux potassiques cardiaques hERG. Cette sélectivité explique son profil cardiovasculaire favorable, sans allongement du QT ni arythmies.

Pharmacocinétique

L’absorption orale du prucalopride est rapide, avec une biodisponibilité supérieure à 90 %. Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures. L’alimentation n’affecte pas significativement l’absorption, ce qui autorise une prise avec ou sans repas. La distribution dans l’organisme est large. Le métabolisme hépatique est minimal, ce qui limite les interactions médicamenteuses.

L’élimination est principalement rénale, 60 à 70 % de la dose étant excrétée sous forme inchangée. Cette voie d’élimination impose une adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénale. La demi-vie est de 24 heures. Elle permet une prise unique quotidienne. Ces caractéristiques rendent le traitement simple à suivre au long cours.

Indications

L’indication validée est la constipation chronique idiopathique de l’adulte. Elle concerne des adultes présentant une constipation chronique depuis plus de 6 mois. Le prucalopride est prescrit après un échec ou un soulagement insuffisant des laxatifs classiques, c’est-à-dire des osmotiques comme le macrogol et des stimulants. Il s’agit donc d’une utilisation en deuxième intention. Le médicament ne remplace pas les mesures de première ligne, il les complète lorsqu’elles ne suffisent pas.

D’autres usages sont hors AMM ou en cours d’évaluation. Dans la constipation induite par les opioïdes, l’efficacité est démontrée, mais l’indication n’est pas validée en Europe. Des études préliminaires portent sur la gastroparésie diabétique. La constipation post-chirurgicale fait aussi partie des situations étudiées. Chez l’enfant et l’adolescent, la spécialité est indiquée à partir de 18 ans en France, mais elle est utilisée hors AMM en pédiatrie spécialisée.

Posologie et conseils pratiques

Chez l’adulte, la posologie est de 2 mg une fois par jour, le matin ou le soir indifféremment, avec ou sans repas. Chez le sujet âgé de plus de 65 ans, le traitement débute à 1 mg une fois par jour, avec une augmentation si nécessaire. La dose est de 1 mg par jour en cas d’insuffisance rénale sévère, définie par un DFG inférieur à 30 mL/min. Elle est également de 1 mg par jour en cas d’insuffisance hépatique sévère, de stade Child-Pugh C. Un traitement au long cours est possible, des études menées jusqu’à 24 mois ayant montré un bénéfice maintenu [6]. L’indication doit toutefois être réévaluée périodiquement.

Quelques recommandations pratiques accompagnent la prescription. La prise se fait à heure fixe. Les mesures hygiéno-diététiques sont maintenues : hydratation, fibres et activité physique. L’effet est observable en 1 à 2 semaines. Une réévaluation est réalisée après 4 semaines et, en l’absence d’amélioration significative, l’arrêt est discuté.

Efficacité clinique

L’efficacité du prucalopride est démontrée dans plusieurs essais randomisés [1] [3] [6]. La fréquence des selles spontanées complètes passe à environ 2 à 3 par semaine, contre 1 sous placebo. Le taux de réponse, défini par au moins 3 selles spontanées par semaine, est de 25 à 30 %, contre 10 à 15 % sous placebo. Cet écart correspond à un nombre de sujets à traiter d’environ 7. Le gain est donc réel, mais il ne concerne qu’une partie des patients.

D’autres critères s’améliorent sous traitement. La consistance des selles, évaluée par l’échelle de Bristol, est meilleure, et les efforts défécatoires diminuent. Le recours aux laxatifs de secours se réduit. La qualité de vie, mesurée par le score PAC-QoL, s’améliore, et le bénéfice se maintient sur le long terme. Chez les patients répondeurs, environ 40 % à 4 semaines, le bénéfice est significatif et durable. Chez les non-répondeurs, l’arrêt est indiqué.

Effets secondaires et sécurité cardiovasculaire

Les effets fréquents surviennent surtout en début de traitement. Les céphalées sont les plus fréquentes, chez 25 à 30 % des patients, et sont souvent transitoires en 1 à 2 semaines. Les nausées concernent 15 à 20 % des patients. La diarrhée, observée dans 12 % des cas, est un effet attendu d’un prokinétique et peut nécessiter une réduction de dose. Des douleurs abdominales, des crampes, des vertiges et une fatigue transitoire sont également décrits. Ces effets durent généralement de quelques jours à 2 semaines et régressent avec la poursuite du traitement.

D’autres effets sont moins fréquents. Il s’agit de palpitations, d’une anorexie, d’éruptions cutanées, de douleurs dorsales et d’une modification de la fréquence urinaire. Des réactions d’hypersensibilité sont rares. Une modification transitoire du sommeil est également rare. L’ensemble dessine un profil de tolérance dominé par des troubles bénins et passagers.

La sécurité cardiovasculaire est un point important. Le cisapride a été retiré en 2000 en France pour un allongement du QT et des torsades de pointes. Du fait de sa sélectivité, le prucalopride ne présente pas d’allongement significatif du QT [1] [5]. Les études cardiovasculaires n’ont pas montré d’excès de risque. Cette différence explique que le médicament ait pu s’installer durablement là où ses prédécesseurs avaient échoué.

Contre-indications, précautions et suivi

Les contre-indications sont l’hypersensibilité connue au prucalopride et l’insuffisance rénale nécessitant une dialyse. La perforation ou l’obstruction intestinale, par lésion structurelle ou mécanique, et l’iléus en font partie. Les maladies inflammatoires sévères du côlon sont également concernées : rectocolite hémorragique sévère, maladie de Crohn sévère et mégacôlon toxique. Des précautions s’appliquent chez la personne âgée, avec une adaptation posologique et une surveillance, et en cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère. Des antécédents d’arythmies incitent à la prudence, malgré le profil cardiaque favorable. Une diarrhée sévère conduit à réduire la dose ou à arrêter, et le médicament est à éviter pendant la grossesse, faute de données suffisantes, ainsi que pendant l’allaitement.

Les interactions cliniquement significatives sont peu nombreuses, en raison du métabolisme hépatique minimal. Le kétoconazole entraîne une légère augmentation des concentrations, sans impact clinique majeur. Les anticholinergiques peuvent réduire l’efficacité prokinétique. Les autres prokinétiques ne doivent pas être associés. Chez l’enfant de moins de 18 ans, l’usage reste hors AMM.

Un bilan de la constipation chronique précède la prescription. Il vise à identifier une autre origine : côlon irritable à composante de constipation, hypothyroïdie, hypercalcémie, cause médicamenteuse ou obstacle mécanique. Une coloscopie est réalisée en cas de signes d’alarme, à savoir un changement récent du transit après 50 ans, des rectorragies, un amaigrissement ou une anémie. La réponse au traitement est réévaluée à 4 semaines. Le traitement est poursuivi en cas de bénéfice et arrêté s’il est insuffisant.

Place dans l’arsenal thérapeutique et alternatives

La prise en charge de la constipation chronique suit une approche graduée, qui commence par l’hygiène de vie. Celle-ci comprend une hydratation abondante, de 1,5 à 2 litres par jour, et un enrichissement progressif en fibres alimentaires, jusqu’à 25 à 30 g par jour. Elle inclut une activité physique régulière et un horaire régulier de défécation, pour répondre au réflexe gastro-colique matinal. Les laxatifs de première intention sont les osmotiques, macrogol (PEG) et lactulose, sûrs à long terme, et les fibres solubles comme le psyllium. Les laxatifs de deuxième intention sont les stimulants, bisacodyl et séné, en usage ponctuel, les suppositoires, à la glycérine ou Eductyl, et les lavements en cas de fécalome.

Les prokinétiques et apparentés, prucalopride, linaclotide et lubiprostone, interviennent en cas d’échec des mesures précédentes. D’autres approches existent selon le mécanisme en cause. La rééducation périnéale s’adresse à la dyssynergie recto-sphinctérienne. Les antagonistes opioïdes périphériques, méthylnaltrexone, naldémédine et naloxégol, sont utilisés dans la constipation aux opioïdes. Les approches chirurgicales restent exceptionnelles.

Plusieurs alternatives au prucalopride sont décrites. Le linaclotide (Constella) est un agoniste de la guanylate cyclase-C, indiqué dans le syndrome de l’intestin irritable avec constipation. La lubiprostone est un activateur des canaux chlorure, non commercialisé en France. Le plécanatide est un autre agoniste de la guanylate cyclase-C, disponible aux États-Unis. L’élobixibat est un inhibiteur des transporteurs des acides biliaires, disponible en Suède et au Japon. Les prokinétiques classiques, dompéridone et métoclopramide, ont un effet moindre sur le côlon et des effets secondaires cardiaques et neurologiques.

Cas particuliers, idées reçues et motifs de consultation

Certaines situations appellent une conduite adaptée. Chez la personne âgée, la constipation est très fréquente, jusqu’à 50 % en institution, et la dose initiale est ajustée à 1 mg par jour, en restant attentif aux causes iatrogènes : opioïdes, anticholinergiques, fer, calcium et diurétiques. La constipation induite par les opioïdes est une complication quasi systématique, ce qui justifie de prescrire un laxatif préventif dès le début du traitement opioïde. Le prucalopride ou les antagonistes opioïdes périphériques sont envisagés en cas d’échec. Pendant la grossesse et l’allaitement, où la constipation est fréquente, le macrogol, le lactulose et les mesures diététiques sont privilégiés et le prucalopride évité. Chez l’enfant, la prise en charge est pédiatrique et spécifique, avec un macrogol adapté, le prucalopride restant hors AMM. En post-partum, le transit revient progressivement et les mesures conservatrices suffisent.

Plusieurs idées reçues concernent la constipation et son traitement. Il n’est pas nécessaire d’aller à la selle tous les jours, la normalité allant de 3 fois par semaine à 3 fois par jour. L’idée que les laxatifs stimulants créent une dépendance ou une paresse colique est aujourd’hui très nuancée, leur usage occasionnel étant sans risque. Le prucalopride n’est pas un simple laxatif : c’est un prokinétique qui agit sur la motricité, selon un mécanisme différent. Il n’agit pas immédiatement, son effet apparaissant en 1 à 2 semaines. Il n’est pas dangereux pour le cœur, contrairement au cisapride, qui a été retiré.

Une consultation est indiquée devant une constipation persistante depuis plus de 3 mois malgré les mesures hygiéno-diététiques et les laxatifs. Les signes d’alarme imposent un avis et une coloscopie : rectorragies, amaigrissement, anémie ou changement récent du transit après 50 ans. Des douleurs abdominales chroniques associées ou des ballonnements importants sont d’autres motifs. Un fécalome ou une incontinence doivent aussi conduire à consulter. Il en va de même d’un impact important sur la qualité de vie et d’une constipation induite par un traitement opioïde.

Conclusion

Le prucalopride est une avancée thérapeutique importante dans la prise en charge de la constipation chronique idiopathique résistante aux laxatifs habituels. Sa sélectivité pour les récepteurs 5-HT4 lui confère une efficacité prokinétique démontrée, avec un profil cardiovasculaire favorable, contrairement à ses prédécesseurs retirés. Son usage intervient en deuxième intention, après l’échec des mesures hygiéno-diététiques et des laxatifs classiques, avec une réévaluation à 4 semaines. Les effets secondaires, céphalées, nausées et diarrhée, sont fréquents mais généralement transitoires. Un usage raisonné s’inscrit dans une prise en charge globale de la constipation : hygiène de vie, alimentation, éventuelle rééducation périnéale et gestion des causes iatrogènes. Dans ce cadre, il permet d’améliorer significativement la qualité de vie des patients concernés.

Cet article a une visée d’information générale et ne constitue pas un avis médical. Toute question relative à un symptôme ou à un traitement doit être posée à un professionnel de santé.

Sources scientifiques

1. Camilleri M, et al. A placebo-controlled trial of prucalopride for severe chronic constipation. NEJM, 2008. NEJM
2. Bharucha AE, et al. American Gastroenterological Association Technical Review on Constipation. Gastroenterology, 2013. Gastroenterology
3. Serra J, et al. European society of neurogastroenterology and motility guidelines on functional constipation in adults. Neurogastroenterology & Motility, 2020. NMO
4. HAS. Constipation chronique — Prise en charge. Haute Autorité de Santé. HAS
5. ANSM. Prucalopride — Bon usage. ANSM. ANSM
6. Piessevaux H, et al. Long-term treatment with prucalopride for chronic constipation. Neurogastroenterology & Motility, 2015. NMO

Pour aller plus loin

Plusieurs articles du site prolongent ce dossier. Le côlon irritable (SII) est souvent associé à la constipation chronique, dans sa forme SII-C. Le dossier fibres et microbiote décrit la première ligne du traitement. Les hémorroïdes sont une complication fréquente de la constipation, et le microbiote intestinal est au cœur du transit.