Vaccin contre le zona et démence : ce que montre l’expérience naturelle galloise, et ce qu’elle ne permet pas de conclure

Depuis quelques années, une hypothèse intrigue les neurologues comme les épidémiologistes : le vaccin contre le zona pourrait retarder ou réduire une partie des diagnostics de démence. L’idée n’est pas nouvelle dans les bases de données observationnelles, mais elle s’y heurte à un obstacle classique, car les personnes qui se font vacciner ne ressemblent pas à celles qui ne le font pas. Une publication parue dans Nature le 2 avril 2025 a contourné cette difficulté en exploitant une règle administrative galloise, ce qui lui donne un poids inhabituel pour un travail non randomisé. Elle ne démontre pas pour autant que la vaccination protège le cerveau, et elle ne porte pas sur le vaccin utilisé aujourd’hui en France. L’intérêt de ce dossier tient précisément à l’écart entre ce que le protocole permet d’établir et ce que les titres de presse en ont retenu.

Ce que l’on sait : un protocole inhabituel

Au Pays de Galles, le programme de vaccination contre le zona avec le vaccin vivant atténué (Zostavax) reposait sur une règle de date de naissance. Les personnes nées avant le 2 septembre 1933 étaient définitivement exclues du programme, alors que celles nées à partir de cette date devenaient éligibles pour au moins un an, à compter du 1er septembre 2013. Cette frontière sépare des individus nés à quelques jours d’écart, dont l’âge, le milieu social et l’état de santé sont a priori très proches. Les auteurs, dont Markus Eyting et Pascal Geldsetzer, ont exploité cette discontinuité comme une expérience naturelle, une méthode appelée régression sur discontinuité. Elle permet de comparer des groupes presque identiques, dont seul l’accès au vaccin diffère, ce qui est la condition pour interpréter un écart de résultats comme un effet.

La cohorte principale comprend 282 541 adultes nés entre le 1er septembre 1925 et le 1er septembre 1942, inscrits chez un médecin généraliste gallois et sans diagnostic de démence au démarrage du programme. Les données proviennent de la banque SAIL, qui relie les dossiers de médecine générale aux données hospitalières et aux registres de décès. Le suivi principal porte sur sept ans, avec un maximum de huit, et 35 307 nouveaux diagnostics de démence ont été enregistrés dans l’ensemble de la cohorte. La couverture vaccinale a bondi de 0,01 % chez les personnes nées juste avant la date limite à 47,2 % chez celles nées juste après, un saut net qui constitue la base de l’analyse. Les estimations finales reposent sur des fenêtres plus étroites autour de la date, de l’ordre de 56 000 à 83 000 personnes selon la question posée.

Ce type de dispositif répond à une faiblesse récurrente des études de cohorte, que l’on désigne parfois comme l’effet du « vacciné en bonne santé ». Les personnes qui acceptent un vaccin sont en moyenne plus attentives à leur santé, plus suivies par leur médecin et souvent moins fragiles, ce qui suffit à produire un bénéfice apparent sans que le vaccin y soit pour quoi que ce soit. Dans l’expérience galloise, la date de naissance décide de l’éligibilité sans que les individus aient eu la moindre influence sur elle, et cette répartition quasi aléatoire neutralise une grande partie de ces biais. L’argument n’est pas une garantie absolue, car une régression sur discontinuité repose elle aussi sur des hypothèses, mais il explique pourquoi la communauté scientifique a accueilli ce travail plus favorablement que les analyses de bases de données précédentes.

Les résultats principaux vont dans le sens d’un effet protecteur. Avoir reçu le vaccin est associé, sur sept ans, à une baisse de 3,5 points de pourcentage de la probabilité d’un nouveau diagnostic de démence, avec un intervalle de confiance à 95 % allant de 0,6 à 7,1 points, ce qui représente une réduction relative de 20,0 % (intervalle de 6,5 à 33,4 %). L’analyse en intention de traiter, qui compare simplement les personnes éligibles à celles qui ne l’étaient pas, donne un effet plus modeste, 1,3 point de pourcentage, soit 8,5 % en relatif, ce qui est logique puisque moins de la moitié des personnes éligibles se sont fait vacciner. Une méthode alternative de type différence de différences, présentée comme contrôle de robustesse, aboutit à une estimation voisine de 3,1 points. La cohérence entre ces approches renforce la crédibilité du signal, sans en faire pour autant une certitude.

Les auteurs ont aussi vérifié que leur dispositif détectait bien ce qu’il devait détecter. Pour le zona lui-même, qui sert de contrôle positif, l’éligibilité réduit la survenue de la maladie d’un point de pourcentage sur sept ans et la vaccination effective de 2,3 points, soit environ 37 % en relatif. Un contrôle de ce genre est utile parce qu’un protocole incapable de retrouver l’effet attendu sur la maladie ciblée serait suspect, alors que celui-ci le retrouve avec une ampleur plausible. L’article rapporte en outre une confirmation à partir des certificats de décès en Angleterre et au Pays de Galles, où les décès dont la cause principale est une démence seraient réduits d’environ un sur vingt chez les personnes éligibles sur neuf ans, d’après la synthèse de la publication. Il signale enfin que l’effet semble nettement plus marqué chez les femmes que chez les hommes, bien que l’augmentation de la couverture vaccinale soit comparable dans les deux sexes.

Ce que l’on croit savoir : des mécanismes encore à l’état d’hypothèses

Sur le pourquoi, les auteurs restent prudents, et l’état des connaissances ne permet pas de trancher. Ils distinguent trois pistes qu’ils jugent exploratoires. La première est une simple modification des parcours de soins : une personne qui fait un zona consulte, est prise en charge, et pourrait voir son entrée dans le système de santé modifier le moment ou la probabilité d’un diagnostic de démence. Les auteurs considèrent que cette explication ne peut pas rendre compte à elle seule de leurs résultats, sans pouvoir l’exclure totalement. Les deux autres pistes sont d’ordre biologique, et elles ne s’excluent pas l’une l’autre.

La deuxième piste suppose que le virus de la varicelle et du zona joue un rôle dans la survenue de certaines démences, de sorte qu’empêcher ses réactivations réduirait ce risque. Ce virus reste présent à l’état latent dans l’organisme après la varicelle et peut se réveiller des décennies plus tard, ce que l’on appelle le zona. L’idée selon laquelle des infections virales répétées, y compris dans le système nerveux, contribueraient à la neuroinflammation est discutée depuis longtemps, mais les données directes manquent encore. Pour le contexte général, l’article du site consacré à l’inflammation dans les maladies neurodégénératives replace ce processus dans les maladies d’Alzheimer et de Parkinson.

La troisième piste est celle d’un effet immunomodulateur du vaccin indépendant du virus lui-même. Il s’agirait d’une modification plus générale de la réponse immunitaire, qui pourrait avoir des conséquences au-delà du zona. Cette hypothèse est difficile à tester, puisqu’elle suppose de comparer des vaccins différents et d’observer des effets non spécifiques sur plusieurs années. Les auteurs précisent que ces deux dernières explications sont plausibles et non exclusives, mais que les analyses fournies ne sont que suggestives. La discussion rejoint une question plus large, celle du vieillissement immunitaire, qu’aborde le dossier sur la sénescence cellulaire et l’inflammation, tandis que les deux grandes branches de la défense de l’organisme sont rappelées dans l’article sur l’immunité innée et adaptative.

La différence entre hommes et femmes est l’un des résultats les plus difficiles à interpréter. Rien, dans les éléments rapportés, n’indique une explication établie, et plusieurs lectures restent envisageables : une réponse immunitaire différente à la vaccination, des profils de risque de démence distincts selon le sexe, ou encore des différences dans le repérage et le diagnostic. Aucune de ces lectures n’est démontrée, et une analyse en sous-groupes comme celle-ci réduit mécaniquement la puissance statistique, ce qui rend toute conclusion fine hasardeuse. Il est donc préférable de considérer cette observation comme un signal à confirmer, plutôt que comme un fait biologique.

Ce que les limites empêchent de conclure

La première limite tient à la précision des estimations. Un effet de 3,5 points de pourcentage affiché avec un intervalle de confiance qui descend à 0,6 signifie que la borne basse de l’incertitude est proche de zéro : les données sont compatibles avec un bénéfice très faible comme avec un bénéfice important. Le même constat vaut pour l’analyse en intention de traiter, dont l’intervalle va de 0,2 à 2,7 points. Les auteurs reconnaissent eux-mêmes que le hasard ne peut pas être totalement écarté et que la confirmation dans d’autres pays et d’autres systèmes de santé reste nécessaire. Un résultat statistiquement significatif obtenu dans une seule population, aussi bien conçu soit-il, n’a pas la même valeur qu’un résultat reproduit plusieurs fois.

La deuxième limite concerne la population étudiée. Les effets estimés s’appliquent d’abord aux personnes d’environ 79 à 80 ans au moment de la date limite, puisque la régression sur discontinuité ne renseigne que sur les individus proches du seuil. Extrapoler ces conclusions à des adultes de 50 ans, de 65 ans ou de 85 ans, dont les profils de risque et la réponse immunitaire diffèrent, dépasse ce que les données autorisent. À cette restriction d’âge s’ajoute une question de contexte, car le suivi s’achève avant la pandémie de Covid-19, dont l’effet sur le calendrier des diagnostics est une source d’incertitude que les auteurs mentionnent. Un système de santé différent, avec d’autres pratiques de dépistage, pourrait aussi produire d’autres résultats.

La troisième limite porte sur la mesure même de l’événement. Les diagnostics de démence sont souvent posés tardivement et peuvent passer inaperçus dans les dossiers de médecine générale, ce qui signifie que l’on étudie en réalité des diagnostics enregistrés plutôt que des démences réelles. Les auteurs estiment que cette sous-détection est probablement non différentielle, c’est-à-dire qu’elle touche de façon comparable les deux groupes, auquel cas elle tendrait à atténuer l’effet mesuré plutôt qu’à le gonfler. Cette hypothèse est raisonnable, mais elle demeure une hypothèse. Un vaccin pourrait aussi retarder un diagnostic sans modifier l’évolution de la maladie, ce qui n’aurait pas la même portée pour les patients.

La quatrième limite est probablement la plus importante pour un lecteur français : l’étude porte sur le vaccin vivant atténué, et non sur le vaccin recombinant. Le programme gallois utilisait Zostavax, alors que Shingrix n’avait pas encore été introduit au Royaume-Uni à l’époque du suivi, ce qui signifie que les résultats ne peuvent pas être transposés tels quels au produit employé aujourd’hui. Or les deux vaccins ne sont pas équivalents : la Haute Autorité de santé, dans son communiqué du 7 mars 2024, cite des données en vie réelle indiquant une efficacité de 79,3 % pour Shingrix contre 45,9 % pour Zostavax dans la prévention du zona, et de 87 % contre 66 % pour la réduction des névralgies post-zostériennes. Rien ne permet donc d’affirmer qu’un effet éventuel sur la démence se retrouverait, plus faible ou plus fort, avec le vaccin recombinant.

Ce que cela change, et ne change pas, pour la vaccination en France

Les recommandations françaises ne reposent pas sur cette hypothèse. La HAS, dans le document du 7 mars 2024, recommande préférentiellement Shingrix chez les adultes immunodéprimés de 18 ans et plus et chez toutes les personnes de 65 ans et plus, selon un schéma de deux doses espacées de deux mois, avec la possibilité de porter l’intervalle jusqu’à six mois si nécessaire. Ces indications s’appuient sur la prévention du zona et de ses complications douloureuses, et non sur une réduction du risque de démence, dont le communiqué, antérieur à la publication dans Nature, ne fait pas état. Le même texte précise que Shingrix peut être administré en même temps que d’autres vaccins recommandés, sur un site d’injection différent, ce qui facilite sa mise en œuvre lors des consultations de vaccination.

La prise en charge a suivi. Selon l’article publié par Vidal le 10 décembre 2024, Shingrix est remboursé à 65 % sur une base de 188,37 euros TTC depuis le 14 décembre 2024, pour les adultes de 65 ans et plus et pour ceux de 18 ans et plus présentant un risque accru de zona. Les personnes de 50 à 64 ans sans facteur de risque ne sont pas remboursées, bien que l’autorisation de mise sur le marché couvre les adultes dès 50 ans. La source consultée ne précise pas si la base de 188,37 euros correspond à une dose ou au schéma complet : ce point mérite d’être vérifié auprès d’un pharmacien ou sur la base publique des médicaments avant toute estimation du reste à charge. Les conditions de remboursement peuvent évoluer, et l’information doit être confirmée à la date de la vaccination.

Pour une personne qui s’interroge, la lecture la plus prudente consiste donc à séparer deux questions. Se faire vacciner contre le zona repose, aujourd’hui, sur un bénéfice établi pour la maladie elle-même et pour ses séquelles douloureuses, selon les critères d’âge et de risque retenus par la HAS. Un éventuel effet sur la démence relève, lui, d’un signal intéressant mais isolé, obtenu avec un autre vaccin, sur une population particulière et avec une marge d’incertitude large. Aucun de ces deux éléments ne remplace l’avis d’un médecin, qui tient compte de l’âge, des antécédents de zona, des traitements en cours et des autres vaccinations.

Ce qui permettrait de trancher est connu dans son principe. Il faudrait des essais randomisés comparant la vaccination par Shingrix à un témoin sur de longues durées avec une mesure rigoureuse de la fonction cognitive, ou à défaut d’autres expériences naturelles dans des pays qui ont introduit le vaccin recombinant à des dates différentes selon les cohortes de naissance. Reste à savoir si un effet, s’il existe, tient à la prévention des réactivations du virus ou à une modulation plus générale de l’immunité, deux explications qui n’appellent pas les mêmes expériences. La question demeure donc ouverte : un vaccin conçu contre une infection pourrait-il, en plus, modifier la trajectoire d’une maladie neurodégénérative, et chez quels patients ?

Cet article propose une information générale fondée sur les sources citées (Eyting et coll., Nature 641, 438-446, 2025 ; Haute Autorité de santé, 7 mars 2024 ; Vidal, 10 décembre 2024) et ne constitue pas un avis médical ; pour toute décision de vaccination, consultez un médecin ou un pharmacien. Les données citées sont celles disponibles à la date de rédaction, le 20 octobre 2026, et peuvent être actualisées par de nouvelles publications. Les chiffres de l’étude galloise sont ceux de la publication de 2025 et n’ont pas été recalculés ici.