Aciclovir (Zovirax) : antiviral de référence contre les virus herpès

L’aciclovir, parfois orthographié acyclovir et commercialisé principalement sous le nom de Zovirax, est un antiviral majeur, spécifique des virus de la famille des Herpesviridae. Il a été découvert dans les années 1970 par la biochimiste américaine Gertrude Elion, lauréate du prix Nobel de médecine en 1988. Il représente une révolution thérapeutique : c’est le premier antiviral véritablement sélectif, qui agit uniquement dans les cellules infectées par le virus, sans toxicité majeure pour les cellules saines. Cette sélectivité tient à son mécanisme : il inhibe l’ADN polymérase virale après avoir été activé par une enzyme du virus, la thymidine kinase virale. Il est actif sur les virus HSV-1, HSV-2 et VZV, le virus de la varicelle et du zona.

Utilisé depuis 1982, l’aciclovir a transformé la prise en charge des infections herpétiques : herpès labial et génital, zona, varicelle du sujet à risque, mais aussi kératite, encéphalite herpétique et herpès néonatal. Il existe sous forme orale, en crème, en pommade ophtalmique et en solution intraveineuse. Ses dérivés modernes, le valaciclovir et le famciclovir, offrent une meilleure biodisponibilité orale et moins de prises quotidiennes. Le médicament est bien toléré. Ses principaux effets indésirables sont des nausées, des céphalées et une toxicité rénale, observée surtout par voie intraveineuse à forte dose, qui impose une bonne hydratation et une adaptation des doses en cas d’insuffisance rénale. Ce dossier en détaille le mécanisme, les indications, les posologies, les précautions et la place dans l’arsenal antiviral.

Historique et importance

La découverte de l’aciclovir est le fruit du travail de Gertrude Elion et de George Hitchings au sein du laboratoire Burroughs Wellcome. Le prix Nobel de 1988 a récompensé leurs découvertes en pharmacologie ciblée. L’aciclovir a démontré que la sélectivité était possible en antivirothérapie, c’est-à-dire qu’un médicament pouvait bloquer un virus sans léser la cellule qui l’héberge. Cette démonstration a ouvert la voie à la révolution des antirétroviraux contre le VIH et aux antiviraux modernes contre l’hépatite C ou la grippe. L’aciclovir figure sur la liste des médicaments essentiels de l’OMS. Plus de quarante ans après sa mise à disposition, il reste une référence, ce qui tient autant à son efficacité qu’à son profil de sécurité.

Mécanisme d’action et spectre antiviral

L’aciclovir est un analogue nucléosidique de la guanosine. Son mécanisme repose sur une double sélectivité. La première étape est une phosphorylation initiale, réalisée spécifiquement par la thymidine kinase virale (TK), une enzyme codée par les virus herpès. Les cellules humaines saines ne possèdent pas cette activité spécifique, de sorte que l’aciclovir n’est pas activé dans les cellules non infectées. Des phosphorylations supplémentaires, assurées cette fois par les kinases cellulaires, aboutissent ensuite à l’aciclovir triphosphate, qui est la forme active. Le médicament est donc inerte tant qu’il ne rencontre pas une cellule infectée.

La seconde sélectivité s’exerce sur la cible. L’aciclovir triphosphate inhibe l’ADN polymérase virale, plus fortement que celle de la cellule hôte. Il est en outre incorporé dans l’ADN viral en cours de synthèse, dont il bloque l’élongation : la chaîne se termine. Le résultat est une puissante inhibition de la réplication virale, limitée aux cellules infectées, avec très peu de toxicité pour les cellules saines. Ce mécanisme explique aussi une limite importante. Le médicament agit sur un virus qui se réplique, et non sur le virus latent, ce qui rend compte de l’absence d’éradication.

Le spectre d’action découle de la présence de l’enzyme activatrice. Le virus HSV-1, responsable de l’herpès labial ou oral, et le virus HSV-2, responsable de l’herpès génital, sont très sensibles. Le VZV, agent de la varicelle et du zona, est sensible, mais des concentrations plus élevées sont nécessaires. Les autres virus de la famille, CMV, EBV, HHV-6 et HHV-8, sont peu sensibles. Ils nécessitent des antiviraux spécifiques, comme le ganciclovir ou le foscarnet. Cette hiérarchie de sensibilité explique que les doses utilisées dans le zona soient supérieures à celles de l’herpès.

Pharmacocinétique, formes disponibles et comparaison avec les dérivés

La biodisponibilité orale de l’aciclovir est faible, de 15 à 30 % seulement. Cette particularité impose de fortes doses, répétées fréquemment, lorsque le médicament est pris par voie orale. Sa demi-vie plasmatique est de 2 à 3 heures. Son élimination est essentiellement rénale, par les urines, ce qui rend nécessaire une adaptation de la posologie en cas d’insuffisance rénale. Le valaciclovir est une pro-drogue de l’aciclovir, conçue pour contourner cette faible absorption. Sa biodisponibilité nettement supérieure permet de réduire le nombre de prises.

Plusieurs formes sont disponibles. Les comprimés sont dosés à 200 mg, 400 mg et 800 mg, sous le nom de Zovirax ou sous forme de génériques. Une suspension buvable à 200 mg pour 5 mL est destinée à l’enfant. La crème à 5 % est réservée à l’usage cutané, dans l’herpès labial. La pommade ophtalmique à 3 % traite la kératite herpétique. La solution injectable intraveineuse, en flacons de 250 mg, 500 mg et 1 000 mg, est réservée aux formes graves.

La comparaison avec les dérivés porte sur la biodisponibilité et le confort de prise. L’aciclovir, avec une biodisponibilité de 15 à 30 %, demande 3 à 5 prises par jour, ce qui représente de nombreuses prises. Le valaciclovir atteint 55 % et se prend 1 à 3 fois par jour, avec une meilleure observance. Le famciclovir atteint 77 % et se prend 2 à 3 fois par jour, avec une bonne observance également. Pour une prescription orale, le valaciclovir est aujourd’hui souvent préféré. L’aciclovir garde toute sa place par voie intraveineuse et dans les formes locales.

Indications : herpès labial et herpès génital

Dans l’herpès labial récurrent, l’aciclovir en crème à 5 % s’applique dès les prodromes, à raison de 5 à 6 applications par jour pendant 5 jours. Son efficacité sur les récurrences est modeste, avec une réduction de la durée de 1 à 2 jours. Les formes sévères relèvent du valaciclovir par voie orale. Dans l’herpès génital, la primo-infection se traite par aciclovir 200 mg cinq fois par jour pendant 5 à 10 jours, ou par valaciclovir 500 mg deux fois par jour pendant 10 jours. La récurrence se traite par aciclovir 200 mg cinq fois par jour pendant 5 jours, ou par valaciclovir 500 mg deux fois par jour pendant 3 à 5 jours. Dans les deux cas, le traitement est à débuter dès les prodromes.

Un traitement suppressif, ou prophylactique, est proposé aux patients qui présentent des récurrences fréquentes, à partir de six par an, ainsi qu’aux couples sérodiscordants. Il repose sur l’aciclovir 400 mg deux fois par jour, ou sur le valaciclovir 500 mg une fois par jour. Il est prescrit pour 6 à 12 mois, puis réévalué. Il réduit la fréquence des récurrences de 70 à 80 %. Dans l’herpès génital, il réduit également la transmission virale au partenaire. Ce traitement contrôle la réplication sans faire disparaître le virus, ce qui explique la nécessité d’une réévaluation à son terme.

Indications : varicelle et zona

Dans la varicelle, la conduite dépend du terrain. Chez l’enfant sain immunocompétent, le traitement symptomatique est généralement suffisant. Chez l’adulte, chez la personne immunodéprimée et dans les formes sévères, l’aciclovir est prescrit à 800 mg cinq fois par jour pendant 7 jours, ou par voie intraveineuse selon la gravité. Chez la femme enceinte, la décision se discute selon le terme et la sévérité. L’indication repose donc sur le risque de forme grave, et non sur le seul diagnostic. C’est la raison pour laquelle la plupart des varicelles de l’enfant ne reçoivent pas d’antiviral.

Dans le zona, le traitement antiviral concerne le sujet de plus de 50 ans, le zona ophtalmique, le zona étendu et la personne immunodéprimée. Trois schémas sont possibles : aciclovir 800 mg cinq fois par jour pendant 7 jours, valaciclovir 1 g trois fois par jour pendant 7 jours, ou famciclovir 500 mg trois fois par jour pendant 7 jours. Le traitement doit débuter idéalement dans les 72 heures qui suivent l’éruption. Cette précocité vise à réduire la douleur et à prévenir les algies post-zostériennes. Les doses, plus élevées que dans l’herpès, reflètent la moindre sensibilité du VZV.

Formes graves : encéphalite, herpès néonatal, kératite et immunodépression

L’encéphalite herpétique est une urgence vitale. L’aciclovir s’y administre par voie intraveineuse, à la dose de 10 à 15 mg/kg trois fois par jour pendant 14 à 21 jours. Le traitement doit être instauré en urgence dès la suspicion, sans attendre la confirmation biologique par la PCR HSV dans le liquide céphalorachidien. L’enjeu est considérable : la mortalité est de 70 % sans traitement, et inférieure à 20 % avec un traitement précoce. L’herpès néonatal est une autre urgence vitale. Il se traite par aciclovir intraveineux à forte dose, 20 mg/kg trois fois par jour pendant 14 à 21 jours, dans le cadre d’une prise en charge néonatale spécialisée.

La kératite herpétique se traite par la pommade ophtalmique d’aciclovir à 3 %, cinq fois par jour pendant 7 à 10 jours, et nécessite un avis ophtalmologique urgent. Chez les personnes immunodéprimées, l’aciclovir ou le valaciclovir sont utilisés en prophylaxie, pour prévenir les réactivations. Cette indication concerne les greffés, de moelle osseuse ou d’organes solides, les personnes vivant avec le VIH et les patients sous chimiothérapie. Dans toutes ces situations, la voie d’administration et la dose sont adaptées à la gravité. Elles illustrent le fait que l’aciclovir reste un traitement essentiel des formes sévères.

Posologies particulières : insuffisance rénale, enfant, grossesse

En cas d’insuffisance rénale, l’adaptation de la posologie est obligatoire et se fait selon la clairance de la créatinine. Le médicament étant éliminé par le rein, il peut s’accumuler, avec un risque de cristaux tubulaires et d’encéphalopathie. L’adaptation consiste à diminuer la dose, à espacer les prises, ou les deux. Chez l’enfant, la varicelle du sujet à risque se traite par aciclovir à 20 mg/kg, sans dépasser 800 mg par prise, quatre fois par jour pendant 5 jours. L’herpès néonatal relève de la voie intraveineuse, à 20 mg/kg trois fois par jour.

Pendant la grossesse et l’allaitement, l’aciclovir et le valaciclovir peuvent être utilisés à tous les termes, les données de sécurité étant largement rassurantes. Un traitement est recommandé en fin de grossesse chez les femmes qui ont des antécédents d’herpès génital, afin de prévenir la transmission au nouveau-né. Cette recommandation rejoint la gravité de l’herpès néonatal décrite plus haut. Elle montre que le médicament sert aussi à protéger un tiers. Dans ces situations particulières, la prescription relève toujours d’une évaluation médicale individuelle.

Effets secondaires, précautions, interactions et résistance

Les effets secondaires fréquents sont généralement bénins : nausées, vomissements, diarrhée, céphalées, fatigue et vertiges. Une éruption cutanée, rare, et un prurit sont possibles, de même qu’une irritation locale avec les formes topiques. D’autres effets sont rares mais doivent être connus. La néphrotoxicité résulte de la précipitation de cristaux dans les tubules rénaux ; elle survient surtout avec les formes intraveineuses à forte dose, en cas de débit de perfusion rapide ou de déshydratation, et se prévient par une hydratation abondante. La neurotoxicité se manifeste par une encéphalopathie, une confusion, des tremblements ou des hallucinations, chez le sujet âgé, en cas d’insuffisance rénale ou de surdosage. Une anémie, une leucopénie, une thrombopénie, une élévation des transaminases et de rares réactions allergiques sont également décrites.

Les contre-indications et précautions en découlent. L’hypersensibilité à l’aciclovir, au valaciclovir ou au famciclovir contre-indique le traitement. L’insuffisance rénale sévère impose une adaptation impérative. Chez le sujet âgé, la prudence est de mise, avec une surveillance rénale et neurologique. Une déshydratation doit être corrigée avant un traitement intraveineux. L’association à des médicaments néphrotoxiques, comme les AINS ou les aminosides, demande de la prudence.

Quelques interactions sont à connaître. Le probénécide augmente les concentrations d’aciclovir. Une élévation des concentrations est possible avec le mycophénolate mofétil, et une élévation des concentrations est également signalée avec la théophylline. La ciclosporine et le tacrolimus exposent à une néphrotoxicité additive. La résistance à l’aciclovir, liée à des mutations de la thymidine kinase virale, est rare chez le sujet immunocompétent. Elle est plus fréquente chez les personnes immunodéprimées, en cas d’infection à VIH avancée ou de greffe de moelle, sous traitement prolongé ; le foscarnet et le cidofovir sont alors les alternatives.

Bon usage, vaccination, idées reçues et motifs de consultation

Quelques règles pratiques conditionnent l’efficacité. Le traitement doit débuter le plus tôt possible, idéalement dès les prodromes. Une bonne hydratation est nécessaire pendant toute sa durée. La durée prescrite doit être respectée, même si les lésions disparaissent rapidement. Des mesures locales le complètent : hygiène, éviction des contacts et du grattage. Des antalgiques comme le paracétamol peuvent être utilisés selon les besoins, et tout médicament associé doit être signalé.

La vaccination complète la prévention. Aucun vaccin contre HSV-1 ou HSV-2 n’est actuellement disponible, des candidats étant en développement. Le vaccin recombinant contre le zona (Shingrix) est recommandé après 65 ans, et dès 50 ans en cas de risque particulier ; son efficacité dépasse 90 %. Il existe aussi un vaccin contre la varicelle, qui peut être associé chez l’enfant au vaccin rougeole-oreillons-rubéole. Ces vaccins concernent le VZV, et non les virus de l’herpès labial ou génital. La prévention de ces derniers repose donc sur le traitement suppressif et sur les mesures d’éviction.

Plusieurs idées reçues persistent. L’aciclovir ne guérit pas l’herpès : il inhibe la réplication virale, mais le virus reste latent à vie. Ce n’est pas un antibiotique, mais un antiviral spécifique. La crème ne « marche » pas à coup sûr : son efficacité est modeste, et meilleure si elle est appliquée dès les prodromes. Il ne faut pas arrêter dès l’amélioration, mais respecter la durée complète. Enfin, le médicament n’est pas dénué d’effets secondaires : il est bien toléré, mais une surveillance rénale et neurologique est parfois nécessaire.

Certaines situations doivent conduire à consulter. Une première poussée d’herpès génital justifie un bilan complet, et des récurrences fréquentes font envisager un traitement suppressif. Un zona chez un sujet de plus de 50 ans, chez une personne immunodéprimée ou de localisation ophtalmique doit être vu dans les 72 heures. Des signes neurologiques évoquant une encéphalite constituent une urgence, tout comme une kératite herpétique, qui est une urgence ophtalmologique. Un herpès chez une femme enceinte, un nouveau-né ou une personne immunodéprimée nécessite un avis médical. Il en va de même en cas d’effets secondaires notables, troubles neurologiques ou insuffisance rénale.

Conclusion

L’aciclovir est un antiviral pivot dans la prise en charge des infections herpétiques, avec une longue histoire d’efficacité et de sécurité. Sa sélectivité, liée à son activation par la thymidine kinase virale, explique sa faible toxicité pour les cellules saines. Ses dérivés modernes, valaciclovir et famciclovir, ont une meilleure biodisponibilité orale et améliorent l’observance. L’aciclovir reste un traitement essentiel dans les formes graves, encéphalite, herpès néonatal et infections de l’immunodéprimé, et par voie intraveineuse. Son bon usage impose de démarrer le traitement le plus précocement possible, de respecter les durées adaptées et d’ajuster les doses en cas d’insuffisance rénale. Il suppose aussi d’informer le patient sur la nature du traitement, qui contrôle la réplication virale sans éradiquer le virus.

Cet article a une visée d’information générale et ne constitue pas un avis médical. Toute question relative à un symptôme ou à un traitement doit être posée à un professionnel de santé.

Sources scientifiques

1. Elion GB. Acyclovir: discovery, mechanism of action, and selectivity. Journal of Medical Virology, 1993. Wiley — JMV
2. Whitley RJ, Roizman B. Herpes simplex virus infections. The Lancet, 2001. The Lancet
3. Cohen JI. Herpes Zoster. NEJM, 2013. NEJM
4. HAS. Prise en charge des infections herpétiques. Haute Autorité de Santé. HAS
5. ANSM. Aciclovir — Bon usage. ANSM. ANSM
6. Sacks SL, Wilson B. Famciclovir/penciclovir. Advances in Experimental Medicine and Biology, 1999. Springer

Pour aller plus loin

Plusieurs articles du site prolongent ce dossier. L’herpès est l’indication principale de l’aciclovir, et le zona requiert un traitement précoce. L’amoxicilline est un antibiotique, à distinguer d’un antiviral. Le paracétamol est l’antalgique complémentaire habituel.